Atkarību izraisošo vielu melanokortīnenerģisko signālmehānismu pētījumi

Vadītājs: Dr. med. prof. V.Kluša

Darbā pētītas dažādas vielas, kuras var ietekmēt atalgojuma sistēmu un tās aktivācijas izpausmes. Atalgojuma sistēmu (jeb dopamīnerģisko mezolimbisko sistēmu) veido smadzeņu struktūras un tajā atrodošās dopamīnu sintezējošās šūnas (skat zīmējumu). Vienā no sistēmas kodoliem (ventral tegmental area) atrodas dopamīna neironi, bet to aksoni aiziet līdz citam kodolam (nucleus accumbens), kuros izdalās dopamīns. Šī dopamīna izdalīšanās ir normāls process, kas piedalās cilvēka emocionālā stāvokļa uzturēšanā, ēšanas, dzeršanas un dažādu citu uzvedības izpausmju motivācijā.  Ja dopamīns izdalās par daudz, var rasties cilvēka hiperaktivācija un psihozes, nenormālas emocijas (šizofrēniskas murgu idejas, paranoja). Šīs sistēmas aktivācija ir iesaistīta arī eiforijas veidošanā un prasībā pēc vielas (piem., alkohola, amfetamīna, morfīna) atkārtotas ievadīšanas.

Atalgojuma sistēmas funkcionēšana ir ļoti sarežģīta, jo sarežģīta ir tās citoarhitektonika. Dopamīna sistemu ietekmē citas neirotransmiteru sistēmas, līdz ar to aktivējot vai inhibējot dopamīnerģiskos procesus. Liela ietekme ir no inhibējošās neiroaktīvās aminoskābes gamma-aminosviestskābes (GABA), aktivējošās aminoskābes  - glutamīnskabes jeb glutamāta, no endogēniem opiāta peptīdiem endorfīniem, enkefalīniem. Vēl sarežītāku izpratni par atalgojuma sistēmas funkcionēšanu padara pagājušā gadsimta 90.gadu atklājumi par melanokortīnu receptoru 5 subtipiem (MCR1-5), no kuriem 3. un 4. subtips (MCR3/4) lielā mērā ekspresējas mezolimbiskās sistēmas struktūrās.

Melanokortīni ir peptīdi, kurus sauc arī par melanocitus stiumulējošiem hormoniem (MSH). Tie ir: α-, β-, g1-MSH, g2-MSH un g3-MSH.

To loma smadzeņu funkciju regulācijā ir maz pētīta, jo tikai ar attiecīgo MCR atklāšanu ir sākusies melanokortīnu ēra. Jau parādīta melanokortīnu dalība ādas pigmentācijā, tumoroģenēzē un ēšanas motivācijā. Mēs farmakoloģiskos pētījumos uz modeļdzīvniekiem iepriekš esam atklājuši, ka melanokortīni - g1-un g2-MSH spēj ietekmēt atalgojuma sistēmas dopamīnerģisko aktivitāti un izraisīt dažādas psihoemocionālās izpausmes. Bez tam MSH peptīdi savus efektus realizē ne tikai caur MCR, bet arī iesaistot nemelanokortīnerģiskos mehānismus.

Šis darbs bija veltīts salīdzinošam neiropeptīdu darbības mehānismu novērtējumam, vēršot uzmanību uz to melanokortīnerģisko un nemelanokortīnerģisko (glutamāt-, GABA- un opiāterģisko) procesu mijiedarbību, kuri var regulēt atalgojuma sistēmas funkcionēšanu.

Pētījām gan melanokortīnus (α-, β-, g1-MSH un g2-MSH), gan sintētisko analogu - MCR3/4 antagonistu HS014, gan jaunu neiropeptīdu PR-546 – tiroliberīna (TRH) analogu, un nepeptīdu struktūras vielu – dihidropiridīnu cerebrokrastu.

Darbā atklājām, ka MSH peptīdi darbojas ļoti atšķirīgi uz pētāmām sistēmām (skat.zīmējumu). Galvenās ietekmes novērojām GABAerģisko un glutamāterģisko procesu līmenī. Peptīdi dažādi ietekmēja sāpju reakcijas, izmainīja trankvilizātora diazepama, kā arī etanola izraisīto analgēziju, atšķirīgi ietekmēja psihotomimētiskās vielas fenciklidīna hiperaktivāciju, daži peptīdi uzrādīja spēju saistīties ar GABA receptora dažādiem saitiem. Tas dod pamatu domāt par MSH peptīdu dalību psihoaktivācijas un epileptoģenēzes procesos, jo GABAerģiskā sistēma spēlē būtisku inhibējošu šūnas funkcionēšanā. GABA- un glutamāterģiskās sistēmas disbalanss ietekmē atalgojuma sistēmas aktivitāti, var izraisīt konvulsijas,  neirodeģenerāciju. 

Tripeptīds PR-546 uzrādīja ļoti spēcīgu analgēziju, kuras mehānismos nav iesaistīta opiātu sistēma. Tas ir intriģējoši, jo peptīds var izrādīties aktīvs neiropātisko sāpju  (trijzaru nerva iekaisuma, diabētisko neiropātiju, fantoma sāpju) noņemšanā. Šīs sāpes nenoņem klasiskie opiāti (morfīns). Arī cerebrokrasts uzrādīja nelielas intensitātes neopiātu analgēziju. Bez tam esam atraduši, ka cerebrokrasts ir pirmais atklātais  dihidropiridīnu savienojums, kas selektīvi saistās ar MC4R.

Iegūtie dati norāda, ka  melanokortīni būtiski, bet ar  atšķirīgiem mehānismiem  iesaistās  psihoemocionālā stāvokļa (atalgojuma, sāpju, stresa u.c.) regulācijā. MSH struktūru modifikācijas var kalpot  nākotnē par pamatu jaunu psihoaktīvu vielu dizainam.

Turpmākajos pētījumos ir būtiski noskaidrot: 1) MSH peptīdu lomu epileptoģenēzē,  etanola (GABA-A receptora modulātora) lietošanas motivācijas procesos un stresa apstākļos; 2) iespējas mazināt neiropātiskās sāpes ar MSH peptīdiem, neiropeptīdu PR-546 un cerebrokrastu.

Atalgojuma sistēma