ERAF projekts 2.1.1.1.aktivitāte „Atbalsts zinātnei un pētniecībai”

Plaušu vēža diagnostikas metodes un datorprogrammas prototipa izstrāde, izmantojot izelpas gaisa analīzi ar mākslīgo ožas sensoru

Projekta Vienošanās Nr.: 2010/0303/2DP/2.1.1.1.0/10/APIA/VIAA/043

Problēmas apraksts

Pēdējās desmitgadēs pieaug onkoloģisko slimību izplatība Latvijā un visā pasaulē. Lielākā daļā Eiropas valstu un ASV, līdzīgi kā Latvijā, plaušu vēzis ieņem pirmo vietu saslimstības ziņā (12,5% no visu Latvijā diagnosticēto vēža gadījumu skaita) un mirstības cēloņu vidū no visām onkoloģiskām slimībām.

Pēc PVO datiem katru gadu pasaulē diagnosticē aptuveni 1,35 miljonus plaušu vēža gadījumus un no šīs slimības mirst aptuveni 1,18 miljoni pacientu [1, 2].

Pēc statistikas datiem 2006.g. Latvijā ar plaušu vēzi saslima 1070 cilvēku. 2008.gadā pēc Latvijas Veselības Ekonomikas Centra aprēķiniem plaušu vēzis pacientiem vecumā līdz 65 gadiem (t.i. lielākoties joprojām darbaspējīgajā vecumā) bija cēlonis 2812,5 tā sauktiem potenciāli zaudētiem dzīves gadiem (vīriešiem – 2540,5; sievietēm – 272,0). Plaušu vēzis Latvijā ir iemesls aptuveni 300 potenciāli zaudētiem dzīves gadiem uz 100 000 vīriešu, kas ir visaugstākais rādītājs visu onkoloģisko saslimšanu vidū [3].

Vienīgā radikālā ārstēšanas metode pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi ir ķirurģiska operācija, kas iespējama pacientiem ar plaušu vēža I, II un atsevišķos gadījumos arī III stadiju. Lielākai daļai pacientu ar plaušu vēža III un IV stadiju radikāla operatīva ārstēšana nav iespējama.

Ārstējot pacientus ar iespējami labākām ārstēšanas metodēm, no visiem pacientiem piecus gadus pēc plaušu vēža atklāšanas nodzīvo tikai 14% [4]. Radikāli operējot pacientus ar I stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi, piecus gadus nodzīvo 57 – 67% pacientu. Turpretī, diagnosticējot plaušu vēzi IV stadijā, piecus gadus nodzīvo tikai 1% pacientu [5].

Ņemot vērā iepriekš minēto, ārkārtīgi svarīga ir agrīna plaušu vēža diagnostika un operācija pēc iespējas agrākā slimības stadijā.

Slimības gaitas īpatnību dēļ tā bieži ir novēlota un radikāla ārstēšana nav iespējama. Agrīnās stadijās (I vai II plaušu vēža stadija) slimība norisinās bez klīniskiem simptomiem un to nav iespējams atklāt ar esošām klīniskām, laboratoriskām metodēm vai plaušu rentgenoloģiskās izmeklēšanas palīdzību. Agrīni plaušu vēzi iespējams diagnosticēt ar augstas izšķirtspējas datortomogrāfijas („zelta standarts”), fluorescences fibrobronhoskopijas, biopsijas palīdzību, kas ir dārgas, sarežģītas, invazīvas un laikietilpīgas. Šādu izmeklēšanu nav iespējams veikt lielam skaitam riska grupas pacientu. Skrīninga metodes, kas līdz šim izstrādātas agrīnai plaušu vēža diagnostikai – plaušu pārskata rtg gramma, krēpu izmeklēšana uz vēža šūnām – ir  neprecīzas un mazefektīvas.

Gadījumos, kad atklātu plaušu vēzi iespējams ārstēt radikāli, tālāk progresējusi slimība saistīta ar plašāka apjoma operāciju, augstāku operācijas traumatismu, biežākām komplikācijām, ilgāku pēcoperācijas periodu, intensīvāku un līdz ar to arī dārgāku ķimioterapijas vai staru terapijas kursu.

Problēmas risinājuma apraksts

Problēmas risināšanai nepieciešama precīza, vienkārša, ātri veicama un lēta diagnostikas metode, kas lielā pacientu riska grupā ļautu atklāt plaušu vēzi agrīnās stadijās.

1971.g. Pauling et al. ar gāzu hromatogrāfijas palīdzību pierādīja, ka cilvēka izelpotajā gaisā atrodami vairāk kā 200 gaistoši organiski savienojumi, kuri mērāmi pikomolārā (10-12 mmol/L) koncentrācijā [6]. Turpmāko pētījumu laikā ar gāzu hromatogrāfijas un masas spektrometrijas palīdzību izdevās noskaidrot, ka plaušu vēža pacientiem raksturīgs atšķirīgs izelpas gaistošo organisko savienojumu spektrs, kas ļauj diagnosticēt šo slimību [7, 8].

Principiāli jauna pieeja slimību diagnostikai paveras, apvienojot izelpas gaisa analīzei mākslīgos ožas sensorus, t.s. „mākslīgo neironu” tīklu un modernās statistiskās analīzes metodes: principiālo komponentu, kanonisko diskriminanto un daudzfaktori loģiskās regresijas analīzi [9].

Šo metožu izmantošana, analizējot izelpas gaisu ar mākslīgo ožas sensoru palīdzību, ļauj precīzi diagnosticēt virkni iekšķīgo slimību: plaušu vēzi, krūts dziedzera vēzi, astmu, hronisku obstruktīvu plaušu slimību, pneimoniju, laboratorijas apstākļos plaušu tuberkulozi un citas elpceļu infekcijas [10-12].

Mākslīgo ožas sensoru izmantošana medicīnā nākotnē var nodrošināt relatīvi vienkāršu, precīzu, ātru un lētu plaušu vēža un citu iekšķīgo slimību diagnostikas iespēju. Veicot ar projekta realizācijas rezultātā izstrādāto izmeklēšanu, pacientiem ar plaušu vēža riska faktoriem iespējams sasniegt vairākus mūs interesējošus mērķus:

1) ātri, lēti un efektīvi izmeklēt lielu skaitu pacientu ar augstu plaušu vēža risku,

2) novērst nelietderīgu līdzekļu tērēšanu, izmeklējot pacientus ar dārgām metodēm situācijā, kad plaušu vēža nav,

3) atklāt pacientus, kam nepieciešama turpmāka izmeklēšana, izmantojot iepriekš minētās metodes (plaušu datortomogrāfija, fibrobronhoskopija, biopsija),

4) diagnosticēt plaušu vēzi tā agrīnās stadijās,

5) uzsākt plaušu vēža ārstēšanu slimības agrīnās stadijās, tādā veidā būtiski mazinot mirstību un uzlabojot ārstēšanas rezultātus,

6) uzsākot ārstēšanu agrīnās stadijās, iespējams mazināt operācijas apjoma traumatisko ietekmi uz pacientu,

7) agrīnā stadijā uzsākta ārstēšana ļaus mazināt ārstēšanas izmaksas.

Šobrīd pasaulē nav citu analogu metožu, kas spētu nodrošināt līdzīgu rezultātu.

Projekta mērķis

Projekta vispārīgais mērķis: Uzlabot agrīnu plaušu vēža diagnostiku, lai mazinātu pacientu mirstību no plaušu vēža un tās izraisīto negatīvo sociāli ekonomisko ietekmi uz Latvijas tautsaimniecību.

Projekta specifiskais mērķis: Būtiski uzlabota plaušu vēža agrīnas diagnostikas metodes un mākslīgā ožas sensora datu apstrādes datorprogrammas prototipa izstrāde.

Projekta aktivitātes

Projekts un pētījums tiks īstenots medicīnas zinātnē, sadarbībā ar informātikas novirzienu, kas atbilst ministru kabineta noteikumiem Nr.752 par atbalstu prioritāriem virzieniem tautsaimniecības attīstībā.

Projekts atbilst ar saimniecisko darbību nesaistītā projekta definīcijai, kuru realizē Latvijas Universitāte kā zinātniska institūcija, kas atbilst Ministru kabineta noteikumu Nr.752 3.1. punktam. Projekts tiks īstenots Rīgas pilsētā Latvijas Universitātē, Eksperimentālās un klīniskās medicīnas institūtā. Kā sadarbības partneris tiks piesaistīts uzņēmums SIA SWH SETS, kura uzdevums būs datorprogrammas prototipa izstrāde, balstoties uz galvenā projekta iesniedzēja klīniskos pētījumos iegūtiem rezultātiem un uz to bāzes izstrādātā matemātiskā modeļa.

Projekta plānotais garums ir 36 mēneši.

Lai nodrošinātu mērķu sasniegšanu Atbilstoši Ministru kabineta noteikumu Nr.752 6.punktam, projekta gaitā tiks realizētas šādas darbības:

1) plaušu vēzim raksturīgā „smaržas nospieduma” un diagnostikas matemātiskā modeļa izpēte un pārbaude,

2) datorprogrammas prototipa izstrāde,

3) pētījumu rezultātu publiskā pieejamības nodrošināšana interneta tīmekļa mājas lapās www.lu.lv un www.sets.lv, starptautiski recenzējamu un citējamu publikāciju, tēžu, stenda referātu un mutisku referātu veidā,

4) pētniecības rezultātu rūpnieciskā īpašumtiesību nodrošināšana, reģistrējot izstrādātās metodes patentu un datorprogrammas autortiesības.

Projekta īstenošanas laiki attēloti sekojošā tabulā.

Projekta īstenošanas laika grafiks

Projekta kopējais attiecināmais finansējums ir 181 508 LVL, no kura 7,5% jeb 13 643 LVL tiek segti no Latvijas Universitātes bāzes finansējuma, kas paredzēts Eiropas Savienības struktūrfondu projektu finansēšanai. 92,5% jeb 167 894 LVL būs publiskais finansējums no ERAF fondiem. Projekta kopējās izmaksas, ieskaitot neattiecināmo finansējumi, ir 186 111 LVL.

Projekta rezultātā tiks izstrādāta agrīna plaušu vēža diagnostikas metode un datorprogrammas prototips izelpas gaisa analīzei ar mākslīgo ožas sensoru, par kuru tiks reģistrēts viens metodes patents Latvijā. Projekta gaitā tiks uzrakstīta viena recenzējama un starptautiski citējama publikācija, kā arī rezultāti prezentēti starptautiskās konferencēs divu tēžu, divu stenda un/vai mutisku referātu veidā.

Metode un datorprogrammas prototips pēc projekta beigām paliks Latvijas Universitātes intelektuālais īpašums un pēc projekta realizācijas beigām nav plānots to nodot vai pārdot trešajām personām, lai gūtu no tā peļņu.

Projekta ietvaros izstrādātai metodei un datorprogrammai tiks veikta rūpniecisko īpašumtiesību nostiprināšana.

Tādējādi projekta realizācijas rezultātā piedāvātais risinājums dotu vislielāko ekonomisko efektu.

Galvenie projekta ekonomiskās analīzes rādītāji

Rezultāti

86 pacientiem ar diagnosticētu plaušu vēzi un 90 pacientiem ar citām plaušu slimībām, kā arī veseliem brīvprātīgiem ar standartizētu metodi tika savākti izelpas gaisa paraugi un analizēti ar mākslīgo ožas sensoru.

Tādi raksturlielumi kā līknes maksimums R_max, Σ jeb laukums zem līknes, līknes pieauguma ātrums jeb tga vai šo parametru kombinācijas 32 mākslīgās ožas ierīces sensoriem tika analizēti ar atbalsta vektora rīku (SVM), daudzfaktoru loģiskās regresijas (LRG) analīzi un makslīgo neironu tīklu (MNT), lai noteiktu metodes spēju prognozēt plaušu vēža esamību. Pirms LRG analīzes ar atpakaļejošā soļa metodes spalīdzību tika noteikta optimālā septiņu parametru kombinācija, kurai varētu būt īpaša nozīme plaušu vēža diagnostikā.

Izmantojot parametru kombināciju laukums zem līknes un tga un salīdzinot plaušu vēža pacientus ar kontroles grupu un pacientiem ar citām diagnozēm ar SVM izdevās pareizi prognozēt plaušu vēža esamību 77,8% pacientu. Izmantojot optimālo parametru kombināciju ar LRG metodi izdevās pareizi prognozēt plaušu vēzi 73,8% pacientu. Ar MNT metodi precīzi paredzēt plaušu vēzi izdevās 76,1% gadījumu. ROC līknes laukums optimālajam MNT modelim 0,8254.

Izelpas gaisa analīzi ar mākslīgo ožas sensoru palīdzību nākotnē varētu izmantot kā plaušu vēža skrīninga diagnostikas metodi.

Publicitāte

Projekta ietvaros īstenoto publicitātes pasākumu mērķi ir divējādi:

1) nodrošināt izsmeļošu informācijas pieejamību par projekta finansējumu, plānu un norisi,

2) sniegt informāciju plašākai sabiedrībai par projekta sasniegtajiem rezultātiem.

Publicitātes mērķauditorija ir veselības aprūpes profesionāļi, veselības aprūpes organizācijā iesaistītie cilvēki un sabiedrība, īpaši uzsverot smēķētājus un plaušu vēža pacientu riska grupu.

Lai nodrošinātu projekta publicitāti atbilstoši LR un ES normatīvajiem aktiem, projekta ietvaros tiks veiktas šādas aktivitātes:

1) informācija par projektu tiks ievietota Latvijas Universitātes mājas lapā www.lu.lv un www.sets.lv , kas tiks atjaunota vismaz reizi trīs mēnešos,

2) projekta dokumentācijā, zinātniskajās publikācijās, konferenču prezentācijās vai stenda referātos vienmēr tiks nodrošināta atsauce uz finansējuma avotu,

3) preses relīžu sagatavošana plašsaziņas līdzekļiem projektu uzsākot, kā arī pēc katra no projekta etapiem, atzīmējot sasniegtos rezultātus tā īstenošanas gaitā (kopā vismaz četras preses relīzes).

Pašreizējās aktivitātes

No 01.01.2011. turpinās pacientu atlase un smaržu nospieduma datu bāzes veidošana.

02.02.2012. plaānota pirmo pētījuma rezultātu .prezentācija Latvijas Universitātes 70.zinātniskajā konferencē Medicīnas sekcijā internā medicīna un onkoloģija.

Atsauces

1. WHO (February 2006). "Cancer". World Health Organization.   http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs 297/en/.

2. "Commonly diagnosed cancers worldwide". Cancer Research UK. April 2005.  http://info.cancerresearchuk. org/cancerstats/geographic/world/commoncancers/.

3. Latvijas Veselības Ekonomikas Centrs. Potenciāli zaudētie dzīves gadi Latvijā 2008.gadā. http://www.vec.gov.lv/docs/new2009/2009.12.29-03.pdf

4. Minna, JD; Schiller JH (2008). Harrison's Principles of Internal Medicine (17th ed.). McGraw-Hill. pp. 551–562. ISBN 0-07-146633-9

5. Lung Carcinoma: Tumors of the Lungs". Merck Manual Professional Edition, Online edition. http://www.merck.com/mmpe/sec05/ch062/ch062b.html#sec05-ch062-ch062b-1405.

6. Pauling L, Robinson AB, Teranishi R, Cary P. Quantitative analysis of urine vapor and breath by gas-liquid partition chromatography. Proc Natl Acad Sci USA 1971;68:2374-6.

7. Gordon SM, Szidon JP, Krotoszynski BK, Gibbons RD, O’Neill HJ. Volatile organic compounds in exhaled air from patients with lung cancer. Clin Chem 1985; 31(8): 1278-82.

8. Philips M, Cataneo RM, Cummin ARC et al. Detection of lung cancer with volatile markers in the breath. Chest 2003; 123: 2115-2123.

9. Scott SM, James D, Ali Z et al. Data analysis for electronic nose systems. Microchem Acta 2007; 156: 183-207.

10. Fend R, Kolk AH, Bessant C, Buijtels C, Klatser PR, Woodman AC. Prospects for clinical application of electronic-nose technology to early detection of Mycobacterium tuberculosis in culture and sputum. J Clin Microbiol 2006; 44(6): 2039-45.

11. Dragoniere J, Schot R, Mertens BJ, Le Cessie S, Gauw SA, Spanevello A, Resta O, Willard NP, Vink TJ, Rabe KF, Bel EH, Sterk PJ. An electronic nose in the discrimination of patients with asthma and controls. Allergy Clin Immunol 2007; 120:856-862.

12. Taivans I, Jurka N, Balode L, Bukovskis M, Kopeika U, Ogorodniks V, Kleperis J, StrazdaG, Silins V, Martinsons A. Exhaled air analysis in patients with different lung diseases in patients with different lung diseases using artificial odour sensors. Proc Latv Acad Sci 2009; 63(4/5): 210-214

Projektā iesaistītie cilvēki

• Projekta vadītājs dr.med. Māris Bukovskis
• Dr.biol. doc. Gunta Strazda, dr.med. Uldis Kopeika, dr.biol. Normunds Jurka
• Doktorantes Līga Balode, Agnese Kislina un rezidente dr. Madara Tirzīte
• Studentes Justīne Kreitūze, Sanita Sadovska, Zane Sinkevica, Liene Logina.