ERAF aktivitāte 2.1.1.1. „Atbalsts zinātnei un pētniecībai”
Projekta nosaukums: Aktīvo farmaceitisko vielu jaunu kristālisko formu meklējumi un to kristalizācijas rūpniecisko tehnoloģiju izstrāde
Vienošanās Nr. 2011/0014/2DP/2.1.1.1.0/10/APIA/VIAA/092
Izpildes termiņš: 01.07.2011 - 31.12.2013.
Iesniedzējs - Latvijas Universitāte

Sadarbības partneris - AS Grindeks
Projekta zinātniskais vadītājs asoc. Prof. Dr.chem, Andris Actiņš

• Projekta mājas lapa

Aktualitāte

Pēdējos 10-15 gados visā pasaulē tiek izvirzīta prasība, lai ražotās AFV būtu noteiktā kristāliskajā (polimorfajā) formā. Šīs polimorfās formas izvēle saistīta ar tās ķīmisko stabilitāti, tehnoloģiskajām īpašībām, turklāt vienas kristāliskās formas iegūšana apstiprina arī noteikta tehnoloģiskā režīma precīzu ievērošanu vismaz pēdējā – kristalizācijas procesā. Detalizēta polimorfo formu meklēšana un to stabilitātes izpēte var dot iespēju kādu no tām patentēt, savukārt iegūta patentaizsardzība – ražot to kā oriģinālproduktu.

AFV ir organiskie savienojumi ar vairākām funkcionālām grupām un līdz ar to arī ar ievērojamu starpmolekulāro mijiedarbību, kas ļauj veidot jaunas kristāliskās formas - sāļus, kokristālus, kristālhidrātus un solvātus. Šādā veidā iespējams uzlabot AFV īpašības, piemēram,  sasniegt kombinētu iedarbību, palielināt šķīšanu (lai zāles iedarbotos ātrāk) vai tieši pretēji – samazināt šķīšanu, lai panāktu ilgāku iedarbību, samazināt higroskopiskumu u.c. Visas iepriekšminētās formas ir patentējamas.

Paralēli jaunu kristālisko formu izveidei, ir jāizstrādā to kvantitatīvas noteikšanas (produkcijas kvalitātes kontroles) metodes, kas orientētas gan uz detektēšanas robežas samazināšanu, gan uz precizitātes palielināšanu, gan uz piemaisījumu polimorfo formu izšķiršanu un kvantitatīvo noteikšanu. 

Produkcijas kvalitātes kontrolei jāatbilst Eiropas Medicīnas Aģentūras 2008. gadā pieņemtajām vadlīnijām par metālu katalizatoru  vai metālisko reaģentu pieļaujamām normām, tādēļ ir jāizstrādā un jāievieš smago metālisko elementu mikrodaudzumu noteikšanas metodes.
Palielinoties farmācijas uzņēmumu produkcijas daudzveidībai un ražošanas apjomam, ir nepieciešams attīstīt principiāli jaunas un specifiskas farmācijas uzņēmumu bīstamo izmešu samazināšanas metodes. Iepriekšējo zinātnisko projektu izpildē uzkrātā pieredze un zināšanas rosina veikt pētījumus par smektītu mālu izmantošanu  aktīvo farmaceitisko u.c. vielu atlikumu izdalīšanai no uzņēmuma notekūdeņiem.

Mērķi

Projekta vispārīgais mērķis ir attīstīt zinātņu un zāļu ražošanas integrāciju, lai sekmētu augstas pievienotās vērtības un eksportspējīgas produkcijas radīšanu Latvijas farmācijas uzņēmumos, nodrošinot pētniecisko rezultātu ieviešanu atbilstoši valstī noteiktajam prioritārajam sabiedrības veselības zinātnes virzienam.

Projekta specifiskais mērķis ir aktīvo farmaceitisko vielu (AFV) jaunu, ražošanai perspektīvu kristālisko formu meklējumi un pētījumu veikšana to ražošanas tehnoloģijas optimizācijai, kvalitātes uzlabošanai, kā arī kvalitātes kontroles metožu izstrādei vai pilnveidošanai.

Projekts un pētījumi atbilst šādiem Ministru kabineta noteiktajiem prioritārajiem zinātnes virzieniem fundamentālo un lietišķo pētījumu finansēšanai 2010.-2013.g. :

- sabiedrības veselība (profilakses, ārstniecības, diagnostikas līdzekļi un metodes, biomedicīnas tehnoloģijas),

- vietējo resursu (zemes dzīļu, meža, pārtikas un transporta) ilgtspējīga izmantošana – jauni produkti un tehnoloģijas.

Pētnieciskās aktivitātes:

• Antazolīna fosfāta jaunu kristālisko formu meklējumi;
• Arbidola jaunu kristālisko  formu meklējumi; 
• Imatiniba jaunu kristālisko formu meklējumi;
• Pimobendāna A formas jaunas kristalizācijas tehnoloģijas izstrāde;
• Jauna sorbenta izstrāde uz vietējo minerālo izejvielu bāzes.

Risinājumi

Aktīvās farmaceitiskās vielas, kurām projekta ietvaros paredzēts veikt kristālisko formu pētījumus

1. Antazolīns ir pirmās paaudzes antihistamīna līdzeklis ar pretalerģisku iedarbību. Antazolīna sāļus izmanto kombinācijā ar ksilometazolīna vai nafazolīnu hidrohlorīdiem acu un deguna pilienu pagatavošanai, ko savukārt lieto, lai ārstētu alerģisko rinītu un konjunktivītu.

2. Imatiniba mezilāts ir pretvēža preparāts, kas bloķē vairākus specifiskus fermentus (tirozīna kināzes). To lieto hroniskās mieloīdās leikēmijas (CML), akūtās limfoblastiskās leikēmijas, hroniskās eozinofīlās leikēmijas, kā arī kuņģa un zarnu vēža (sarkomas GIST) ārstēšanai.

3. Arbidols ir pretvīrusu preparāts ar pretgripas iedarbību. To lieto gripas A un B vīrusu izraisītas saslimšanas ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem, kā arī profilaksei gripas epidēmijas laikā.

4. Pimobendāns ir veterinārais preparāts. To izmanto suņu sirds mazspējas ārstēšanai.

Plānotie tehnoloģisko risinājumu pētījumi

1. Pētījumi par ūdens tvaika spiediena, temperatūras u.c. apstākļu ietekmi uz antazolīna fosfāta A un X formu fāžu pāreju kinētiku ļaus nodrošināt vēlamās formas ilgstošu uzglabāšanu, saglabājot kvalitāti un nodrošinot eksportējamību.

2. Pētījumi par imatinība mezilāta mērķtiecīgu slāpekļa atoma protonēšanās vietas izvēli un tās nozīmi vēlamās kristāliskās formas iegūšanā ļautu ievērojami palielināt eksporta apjomu, un uzlabot zāļu pieejamību pacientiem.

3. Arbidola jaunu polimorfo formu stabilitātes pārbaudes un stabilākās formas kristalizācijas apstākļu noteikšana dotu iespēju patentēt stabilāko formu.

4. Pimobendāna kristālsolvātu pētījumi dotu iespēju noteikt racionālāko kristalizācijas ceļu un ekonomiskāk izmantot ražošanas resursus. Produktu augstā pievienotā vērtība ļautu palielināt eksporta apjomu.

5. Latvijas atradņu smektītu mālu bagātināšanas metožu pilnveide, veicot pētījumus par aktīvo farmaceitisko vielu (piemēram, ksilazīna hidrogēnhlorīda, imatiniba mezilāta u.c.) un bīstamo reaģentu (piemēram., ciklopentanona) palieku sorbciju mālos no atūdeņiem,  ļautu izdarīt rekomendācijas bīstamo savienojumu satura samazināšanai atūdeņos. Šādā veidā tiktu atslogota attīrīšanas ierīču darbība un kļūtu iespējama ražošanas apjoma palielināšana.

6. Pētījumi smago metālisko elementu, īpaši katalizatoru atlieku un metāliskos elementus saturošo reaģentu palieku, noteikšanai farmaceitiskās rūpniecības produkcijā un produkta ražošanas starpstadijās ar atomabsorbcijas un induktīvi saistītās plazmas masspektrometrijas metodēm ļaus nodrošināt produkcijas atbilstību Eiropas Medicīnas Aģentūras 2008. gadā pieņemtajām vadlīnijām par metālu katalizatoru  vai metālisko reaģentu pieļaujamām normām.

Kontakti:

LU Ķīmijas fakultātes Fizikālās ķīmijas katedras vadītājs, asociētais profesors Andris Actiņš
e-pasts: aactins@latnet.lv